原文丨 CCHRPP
放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究伦理审查专家共识
6月20日由苏州大学附属第一医院/苏州大学药物研究与转化交叉研究所承办的中国药学会“第二届生物技术药物临床研究关键技术研讨会暨药物临床试验质量管理与相关技术培训班”圆满收官，十余位国内知名专家出席大会并分别作了精彩的主题报告及参加圆桌讨论，来自全国各地200多位同行参会。在本次大会上，重磅发布了国内第一个《放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究伦理审查专家共识》，苏州大学附属第一医院繆丽燕副院长代表全体共识专家作了发布与解读，部分共识专家汪秀琴处长、许重远主任等出席现场发布会。现将全文网络首发如下：
放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究是阐明药物人体内代谢及排泄特征的金标准[1]。由于放射性同位素具有不断释放特征射线的特殊性，在进行伦理审查时对研究药物的放射剂量、受试者权益保护和研究者防护等方面须有特殊的伦理思考。
此次制定的放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究伦理审查专家共识，是由共识指导小组在查阅文献制定初步推荐意见后，经过两轮的网上及现场专家咨询，一轮的邮件审稿，由共识指导小组审核后最终确定。本共识旨在规范我国该类临床研究的伦理审查工作，确保研究的科学性和伦理性，保护受试者的安全与健康，同时建立具体可行的伦理审查操作规程，通过实践进一步完善专家共识。本共识适用于国内14C、3H标记药物的物质平衡及生物转化临床研究，并不适用于其他用于疾病诊断或治疗的放射性药物临床研究。
1.伦理审查人员组成
伦理委员会的组成应符合国际人用药品注册技术要求协调会发布的《药物临床试验质量管理规范》（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - Good Clinical Practice，ICH-GCP）、国家药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice, GCP）和《药物临床试验伦理审查工作指导原则》、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等规章要求，应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家、代表社区利益的非专业人士参加，考虑到放射性同位素的特殊性，审查该类项目时，应当邀请具备核医学相关知识的专家作为独立顾问对特定问题提供咨询意见。
2.提交伦理审查资料的要求
研究者向伦理委员会提交常规伦理审查的资料以外，还应提供如下资料供伦理审查，包含但不限于：
（1）证明临床研究单位具备开展该研究条件的资料；
（2）研究者开展该研究的相关资质材料；
（3）药物标记企业的相关资质材料；
（4）检测单位同位素检测的相关资质材料；
（5）同位素标记制剂（含原料、标记化合物及成品制剂）的合格检验报告；
（6）放射性生物样本运输单位及废弃物处理单位资质材料；
（7）研究者手册（需包含使用同样标记位点的标记化合物开展的临床前放射性组织分布、代谢、排泄资料）；
（8）该类研究受试者招募材料；
3.伦理审查要点
3.1研究的科学性
3.1.1开展放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究的必要性
开展该类临床研究前，必须有充分的临床前和临床研究数据支持研究采用常规质谱等方法无法回答研究问题，须采用放射性同位素的必要性；并阐述预期的研究结果对创新药物人体生物转化特征、新药临床评价及临床合理使用的重要性。
3.1.2放射性同位素标记药物的要求
该类临床研究药物通常由非同位素标记药物和放射性同位素标记药物混合而成。14C和3H标记化合物的放化纯度一般应≥95%，并不含有>1%的单一杂质[2]，同时比活度应满足临床研究要求。标记位点应选择药物分子上代谢性质稳定的位点（推荐标记在骨架结构）。混合条件推荐符合《药物生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice, GMP）要求[3]，若无法满足GMP条件，则至少满足《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice, GLP）要求。
混合而成的研究制剂需提供相应的质检报告。针对研究药物的给药途径，需要关注药物制剂应符合不同制剂的相关要求。尤其是静脉制剂，建议进行无菌检查和热原检测。
3.1.3药物剂量选择
在放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究过程中，给药剂量有别于常规药物临床试验，它包括两种剂量，即：药物的化学剂量和药物所标记的放射剂量。
化学剂量一般推荐选择II期探索性剂量中一个有效剂量，更推荐选择III期确证性临床试验的药物剂量；放射剂量的确定，则需要根据放射性试验药物临床前动物的组织分布结果及物质平衡数据，由放射性剂量估算的专业人员根据国际辐射防护委员会（International Commission on Radiological Protection，ICRP）规定进行剂量评估。在估算的结果范围内，结合放射性检测的要求，依据可达到合理的最低水平 (as low as reasonably achievable, ALARA)原则，最终确定给予人体的放射性标记量，使受试者接受尽可能低的辐射暴露[4]。
3.1.4受试者选择
受试者选择除应遵循GCP及《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》外，仍需关注以下几个方面。该类研究通常选择卫生习惯好的健康受试者，尽可能避免因代谢排泄器官功能异常等因素而造成的差异，获得药物在正常人体内代谢后的相关数据，更有普遍参考意义；受试者也尽可能选择男性，除非研究药物的适应症人群仅为女性或人体代谢男女差别很大，此时可以考虑纳入无生育计划的女性受试者[1]。但是如果临床前及临床研究数据提示，研究药物在健康受试者中安全性无法得到有效保障，或者估算的放射性人体暴露对健康受试者存在较高隐患时，综合考虑风险受益比后建议选择目标适应症患者作为受试者；为了尽可能减少接受辐射暴露的受试者数量，该类临床研究受试者例数原则上为4-8例。
3.1.5生物样本收集及出组标准
在放射性标记药物物质平衡及生物转化临床研究中，必须收集规定时间内受试者的血液和所有与药物排出相关的生物样本，如尿液、粪便、呼气等。临床试验方案中应对临床试验需要的生物样本量进行评估，在满足药代动力学、生物转化等研究的前提下最大可能地减少受试者样本采集量、采集频次。样本收集时长的设计应依据前期动物与人体的药代动力学特征而定。2013年欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）在其指南中建议总放射性回收不小于90%[5]，但对于某些半衰期较长，或与体内某些物质特异性结合，或多途径代谢和排泄（如通过呼吸）的药物很难达到此标准。因此，在实际研究设计中，生物样本终止收集标准原则上一般设定为：放射性回收大于80%，且连续2次采集周期内的排泄物样本中的放射性量均小于给药量的1%。
3.1.6关于研究分阶段实施的考量
应根据研究药物的药动学和毒理学特征，综合考虑受试者风险与受益比，选择是否分阶段实施放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究。若研究药物首次用于健康受试者或前期研究数据无法较好预测药物代谢排泄特征且存在较大的个体间变异时，建议分两阶段开展该类临床研究。基于第一阶段试验结果，优化调整后续研究方案，最大程度保证临床研究的科学性以及受试者的安全。
3.2研究的可行性
3.2.1研究单位资质
临床研究单位必须通过国家药物临床试验机构资格认定或备案审核，且具备I期临床试验和核医学临床试验专业组。研究需具有符合放射防护要求的专用试验场地，包括放射性药物储存区域、放射性剂量检测区域、给药区域及放射性废弃物处置区域等。若放射性同位素标记药物需在临床单位制备，建议该单位获得《放射性药品使用许可证》规定的第四类许可认证。研究中涉及的其他相关各方，如生物样本运输、生物样本检测、废弃物处理单位等也应获得国家规定的放射性相关资质。
3.2.2研究人员资质
该类临床研究设计需具备高级职称的临床药理学、核医学人员参与，主要研究人员除必须经过药物临床试验培训外，还需获得国家或省级的辐射安全与防护培训证书；同位素标记药物的管理、给药和样品采集均需由获得辐射安全与防护培训证书的人员参与。
3.3研究风险评估
3.3.1研究药物管理
研究药物具有放射性特质，因此需要建立放射性药物的全流程管理体系（包括运输、储存、使用、处置等环节），涉及的单位和人员都应符合国家法律法规的要求[6,7]，全过程可追溯；
3.3.2受试者风险
研究开始前必须由放射性剂量估算的专业人员，根据临床前研究数据，进行人体放射性剂量评估，从而确定人体全身有效剂量和各器官当量剂量不超过上限时每个受试者可以给予的最大放射性剂量。
受试者接受的辐射剂量有如下标准供参考：
1）美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）对用于标记、体内动力学研究目的的放射性药物所致全身有效剂量和器官当量剂量的安全值规定[8]：
①对于年满18周岁的成年受试者，参加单个研究或1年以内参加多项研究累积的辐射剂量如果超过以下剂量，则一般会被认为是不安全的：对于全身、活跃的造血器官、晶状体和性腺：单次剂量为30 mSv，多次剂量和年剂量总和为50 mSv；其他器官：单次剂量为50 mSv，多次剂量和年剂量总和为150 mSv。
②对于18周岁以下的受试者，辐射剂量不能超过上述成人剂量的10%。
③需要说明的是，在计算总辐射剂量和剂量限值时应包括研究药物中包含的所有放射性物质、整个研究过程中需接受的X线等放射线照射产生的辐射剂量，同时还需要将可能的后续随访研究的辐射剂量也计算在内。
2）1977年世界卫生组织（World Health Organization, WHO）提出并经ICRP第62号出版物修订文件所述，应根据研究中受试者接受的放射剂量进行危险度分类[9]，并对研究的风险与受益进行评估（表1）：
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危险度水平
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危险度分类（总危险度）单位
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相应的有效剂量范围（成人，mSv）
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要求获得的社会利益水平
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微小
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Ⅰ类
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＜0.1
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小（如：增加知识）
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小
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Ⅱa类
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0.1 – 1
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中间（如：导致增进健康利益的知识）
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中间
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Ⅱb类
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1 – 10
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中度（如：利益更直接以治愈或预防疾病为目标）
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中度
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Ⅲ类
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＞10
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真实（如：与挽救生命、预防或减轻严重疾病直接相关）
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表1 - 受试者辐射剂量危险度分类和相应的利益评估
3.3.3研究人员风险
研究过程中，研究人员应按有关规定做好个人防护，做到职业放射性辐射风险最低化。依据相关规定，职业人员年照射剂量限值连续五年的年平均有效剂量不超过20 mSv，但是任何一年不得超过50 mSv。对于年龄为16岁~18岁接受涉及辐射照射就业培训的人员或在学习过程中需要使用放射源的学生，应控制其职业照射剂量在上述成人剂量的30%以下[6。研究前应评估此项风险对研究人员可能造成的损害，以保证研究人员的安全。
3.3.4研究环境的风险
该类研究应在符合放射性管理要求的场所进行，具备相应的可操作的研究风险控制与管理方案，制定放射性物质污染防护、监测、清除以及废弃物处置的标准操作规程。试验过程中所产生的放射性废物包括固体废物、液体废物和其它生物样本，各类样本需分类收集，统一移交至具有放射性废物处理资质的单位，按要求进行处理，最大程度减少放射性污物对周围环境和人员的影响。
3.3.5应急预案
对于研究中可能产生的突发发射性污染事件，研究各方应制定科学完善 的应急预案，及时采取有效的措施，保证受试者和研究人员的人生安全。
3.4受试者招募及权益保障
3.4.1受试者招募
受试者的招募方式应合理，不存在诱导受试者的行为，不得以行政命令或加大利益、福利允诺等诱导方式来要求受试者参加，且不涉及侵犯/泄露受试者的隐私。同时应给予受试者合理的补偿。尽量避免招募频繁暴露或长期暴露于辐射中的受试者。
3.4.2受试者权益保障
确保受试者在参加研究期间能够得到专业医学监护。应建立完善有效的预防和应对措施，以处理研究中可能产生的风险。受试者因参加研究而发生伤害时能获得合理的治疗及补偿/赔偿。申办方应为临床试验购买保险以保障受试者的权益。
3.5知情同意书的告知要素
3.5.1告知受试者研究的目的、方法及整个研究的流程，包括受试者参加研究的持续时间（明示出组时间的不确定性）、收集的生物样本类别、数量和频次、所有的影像学检查以及侵入性检查的数量。
3.5.2告知受试者放射性同位素标记试验的含义及放射性风险的大小，并告知其参加研究所接受的根据估算得出的辐射剂量以及相应的安全辐射剂量的限值。让受试者真正理解该项试验的特殊性，但同时又不至于引起受试者的恐慌。
3.5.3告知受试者研究可能出现的不适和风险特别是放射性风险及相应的保护措施，告知受试者发生与研究相关的伤害能获得治疗、赔偿以及一定的经济补偿。
3.5.4建议采用类比法进行知情告知，比如，类似与接受一次胸透、CT检查等，告知有关生育的特殊要求。
3.6跟踪审查与结题审查
3.6.1跟踪审查：根据研究药物的安全性、放射性标记量、放射性药物排泄量与时间等因素综合决定跟踪审查的频率。
3.6.2结题审查：项目结题时，结题报告中应注明所有放射性废弃物的处理情况。
4.本共识的适用范围
4.1开展放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究的医疗机构；
4.2开展放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究的药物企业；
4.3其他进行相关研究的机构、组织或人员。
★利益声明★：此次制定的放射性同位素标记药物物质平衡及生物转化临床研究伦理审查专家共识，旨在规范我国该类临床研究的伦理审查工作，确保研究的科学性和伦理性，保护受试者的安全与健康。所有编者与共识专家均无任何潜在的经济利益或其他关系造成的利益冲突。
【共识起草小组】：
（苏州大学附属第一医院组织编写）
苏州大学附属第一医院/苏州大学药物研究与转化交叉研究所
缪丽燕 徐溢涛 张华 马晟 边诣聪 朱雪松 章斌
南京医科大学第一附属医院
汪秀琴 邵凤 黄旭 孙鲁宁
【共识专家】：
江 骥 北京协和医院
钟大放 中国科学院上海药物研究所
赵 俊 南京医科大学第一附属医院
张新庆 北京协和医学院
许重远 南方医科大学南方医院
陈 旻 福建医科大学人文学院
张 菁 复旦大学附属华山医院
曹国英 复旦大学附属华山医院
许玉杰 苏州大学放射与防护学院
杨 敏 无锡原子能研究所
陆 麒 上海交通大学医学院附属仁济医院
蒋 辉 福建医科大学附属漳州医院
樊慧蓉 中国医学科学院放射医学研究所
王跃涛 常州市第一人民医院
顾哲明 江苏万略医药科技有限公司
朱明社 药明康德新药开发有限公司
缪丽燕 苏州大学附属第一医院
汪秀琴 南京医科大学第一附属医院
徐溢涛 苏州大学附属第一医院
【参考文献】：
[1] NATALIA P, LIN X, CHANDRA P. Radiolabeled Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion Studies in Drug Development: Why, When, and How? [J]. Chemical Research in Toxicology, 2012,25(3):513-531
[2] China's National Medical Products Administration (NMPA). The Guidance on Non-clinical Pharmacokinetic Study （药物非临床药代动力学研究技术指导原则）. [EB/OL].2014.
http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largePage&id=191
[3] SWART P, LOZACH F,SIMON M, et al. The Impact of Early Human Data on Clinical Development: There Is Time to Win. [J]. Drug Discovery Today, 2016,21(6):873-879.
[4] NIJENHUIS C M, SCHELLENS J H M, BEIJNEN J H. Regulatory aspects of human radiolabeled mass balance studies in oncology: Concise review [J]. Drug Metabolism Reviews, 2016,48(2):266-280.
[5] European Medicines Agency (EMA). Guideline on the investigation of drug interactions, Committee for Human Medicinal Products. [EB/OL]. 2013.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC500129606.pdf
[6] 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局.电离辐射防护与辐射源安全基本标准（GB18871-2002）[S]. [2002-10-08].
[7] 放射性废物安全管理条例（中华人民共和国国务院令第612号）[EB/OL]. [2011-12-20]. http://www.gov.cn/zwgk/2011-12/29/content_2033177.htm
[8] Food and Drug Administration. Code of Federal Regulations (CFR) - Title 21—Food and Drugs, Part 361.1. Radioactive drugs for certain research uses. [EB/OL].
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=361&showFR=1. 2019-04-01.
[9] ICRP Publication 62. Radiological protection in biomedical research. Oxford: Pergamon Press, 1993:1-14.
